摘要:腸道微生物-腸-腦軸因其在調(diào)節(jié)精神疾病中的可能生物學(xué)基礎(chǔ)作用而受到越來越多的關(guān)注。腸道微生物與抑郁癥等精神疾病密切相關(guān)，腸道微生物可通過與“腸-腦軸”交互作用影響抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展，然而，腸道微生物與抑郁癥之間的具體相互作用及機(jī)制還未十分明晰。深入研究微生物-腸-腦軸和抑郁癥之間的相互關(guān)系，有助于我們從另一個角度更為深刻地認(rèn)識和闡明抑郁癥這種精神疾病。調(diào)節(jié)腸道微生物組成來治療、預(yù)防抑郁癥等精神疾病是今后的研究方向之一，可為探索中醫(yī)藥治療、預(yù)防抑郁癥機(jī)理提供新的思路。

抑郁癥是心境障礙的一種主要形式，具有高發(fā)病率、高自殺率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)[1]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，全世界約有3.5億人患有抑郁癥，并且這一數(shù)字逐年增加，根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究的結(jié)果，因抑郁癥導(dǎo)致的傷殘損失健康生命年(years lost to disability，YLD)在世界十大致殘疾病中排名第一，抑郁癥已成為全球致殘的主要原因，也是日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[2]。抑郁癥的發(fā)病原因尚不清楚，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、生物、心理和社會環(huán)境等眾多因素，主要與下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)軸功能失調(diào)、神經(jīng)營養(yǎng)因子、氧化應(yīng)激和炎癥細(xì)胞因子失衡等生物學(xué)機(jī)制有關(guān)，但目前學(xué)界普遍認(rèn)為，5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺或受體的異常表達(dá)是抑郁癥的主要發(fā)病機(jī)制[3-4]。目前研究表明，抑郁癥與個體腸道微生物密切相關(guān)，腸道微生物可以介導(dǎo)神經(jīng)(神經(jīng)遞質(zhì))、內(nèi)分泌(激素)、免疫(細(xì)胞因子)、代謝等途徑，與大腦進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，這種雙向調(diào)節(jié)作用的通道被稱為微生物-腸-腦軸(microbiota-gut-brain axis，MGB)；大腦可以通過微生物-腸-腦軸來改變腸道微生物的結(jié)構(gòu)和多樣性，腸道微生物菌群也可以通過腸腦軸來調(diào)節(jié)腦功能、情緒及焦慮相關(guān)的行為[5]。微生物-腸-腦軸失衡可影響行為表型，導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病[6]。腸道微生物改變及隨之的腸-腦軸功能異常是抑郁癥發(fā)生的病理基礎(chǔ)，調(diào)節(jié)腸道微生物可能是預(yù)防和治療抑郁癥的有效方法[7-8]。因此，本文希望通過對微生物-腸-腦軸相關(guān)的中西醫(yī)研究新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，為腸道微生物對抑郁癥的調(diào)控尋找更多的證據(jù)，為中醫(yī)藥通過微生物-腸-腦軸調(diào)控抑郁癥的機(jī)制研究提供理論依據(jù)。

1、微生物-腸-腦軸

腸道微生物又稱腸道菌群或腸道微生態(tài)，腸道微生物生物量占人體微生物總生物量的78%，在人體內(nèi)大約有400?500種腸道細(xì)菌，主要由厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門等正常腸道菌群構(gòu)成[9]。結(jié)腸內(nèi)寄居著人體消化道內(nèi)大部分的正常微生物群，最新估計腸道微生物的數(shù)量為4×1013個以上，對人體有益的微生物主要是雙歧桿菌的部分菌屬、乳酸菌等[10]。腸道微生物中的某些特定微生物具有獨(dú)特的功能，有的能夠預(yù)測腸道微環(huán)境，如阿克曼菌豐度增加則提示黏液層厚度提高、腸道通透性降低[11]。微生物-腸-腦軸的研究表明，腸道微生物群在協(xié)調(diào)大腦發(fā)育和行為方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[12]。在焦慮、抑郁、認(rèn)知和自閉癥譜系障礙中，腸道和大腦之間存在著交流。腸道微生物群在血腦屏障的形成、髓鞘形成、神經(jīng)發(fā)生和小膠質(zhì)細(xì)胞成熟等基本神經(jīng)生成過程中發(fā)揮作用，并調(diào)節(jié)動物行為的許多方面[13]。胃腸道中的細(xì)菌，包括共生菌、益生菌和致病菌可以激活神經(jīng)通路和中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號系統(tǒng)[14]。腸道微生物可能作為微炎性反應(yīng)狀態(tài)的啟動者，介導(dǎo)腸道穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致“微生物-腸-腦軸”功能紊亂，在抑郁癥的發(fā)病中扮演重要的角色[15]。

2、抑郁癥患者腸道微生物的特點(diǎn)

抑郁狀態(tài)可能誘導(dǎo)特定腸道微生物群物種的改變，并最終導(dǎo)致更嚴(yán)重的抑郁癥。大腦可以通過微生物-腸-腦軸影響抑郁癥腸道菌群的物種組成多樣性及其豐度變化。對抑郁癥患者糞便樣本進(jìn)行分析所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)表明，抑郁癥和糞便微生物群之間存在關(guān)聯(lián)性[16]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者組(46名)比健康對照組(30名)糞便細(xì)菌α多樣性增加[17]。有研究表明，抑郁癥人群腸道乳桿菌和雙歧桿菌數(shù)量顯著減少，腸桿菌科及腸球菌細(xì)菌數(shù)量顯著增加[18]。也有研究表明，抑郁癥患者病情嚴(yán)重程度與抗炎性細(xì)菌擬桿菌屬和棲糞桿菌屬豐度成反比，與毛螺菌屬豐度成正比[19]。重度抑郁癥患者和健康對照的腸道微生物組合物與重度抑郁癥患者顯著不同，重度抑郁癥患者的特征在于厚壁菌門、放線菌和擬桿菌相對豐度的顯著變化[20]。通過16S rRNA基因測序?qū)?6名重度抑郁癥患者和37名健康對照者的研究發(fā)現(xiàn)，23個分類微生物群(4個門、7個家族和12個屬)與抑郁癥相關(guān)；在重度抑郁癥患者中，放線菌門和厚壁菌門的比例過高；在屬水平上，重度抑郁癥患者中雙歧桿菌(7%)和勞特氏菌屬(8%)的豐度較高，而對照組中普雷沃菌屬(16%)的豐度較高[21]。

3、腸道微生物影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展

腸道微生物可以通過微生物-腸-腦軸作用于大腦，而特定物種的腸道微生物群體的改變可能導(dǎo)致抑郁[22]。抑郁癥的發(fā)病與神經(jīng)遞質(zhì)密切相關(guān)，而腸道微生物影響情緒也可能與神經(jīng)遞質(zhì)密不可分，如：鏈球菌、腸球菌、埃希菌屬可產(chǎn)生5-羥色胺；埃希菌、桿菌、酵母菌可合成去甲腎上腺素[23]。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)(n=544)中，對使用6周的長雙歧桿菌NCC3001治療患者，通過功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究表明其可減弱對杏仁核和額葉邊緣區(qū)域負(fù)性情緒刺激的反應(yīng)，并降低了醫(yī)院焦慮和抑郁量表的抑郁分值[24]。酪酸梭菌MIYAIRI 588聯(lián)合抗抑郁藥對治療抵抗性重度抑郁癥有效且耐受性良好[25]。

鼠李糖乳桿菌長期治療可以減少前額皮質(zhì)和杏仁核中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric，GABA)(Aα2)的信使核糖核酸(messenger RNA，mRNA)表達(dá)，增加海馬中的GABA(Aα2)，并且，鼠李糖乳桿菌可以減少應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮和焦慮、抑郁相關(guān)的行為[26]。小鼠糞便樣品中的乳桿菌水平與應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為相關(guān)，而抑郁樣癥狀則通過其代謝產(chǎn)物犬尿氨酸的治療得到改善[27]。從抑郁患者和對照的亞組制備糞便微生物移植，并通過口服強(qiáng)飼法轉(zhuǎn)移至微生物缺陷的大鼠模型，觀察到來自抑郁患者的糞便微生物群移植可以誘導(dǎo)受體動物的抑郁癥行為和生理特征，包括快感缺乏和類似焦慮的行為，以及色氨酸代謝的改變，說明通過腸道微生物轉(zhuǎn)移可以重現(xiàn)抑郁行為和生理學(xué)方面的問題，提示腸道微生物可能在抑郁癥發(fā)生的復(fù)雜機(jī)制中發(fā)揮因果作用[28]。

4、腸道微生物在抑郁癥發(fā)生中的潛在機(jī)制

目前還沒有一種完整闡明抑郁癥發(fā)生機(jī)制的理論，腸道微生物在抑郁癥發(fā)生中的機(jī)制主要有：單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡、炎癥反應(yīng)、HPA軸、神經(jīng)營養(yǎng)因子失衡等[29]。抑郁情緒可以通過應(yīng)激反應(yīng)來改變機(jī)體的腸道通透性、破壞腸道粘膜屏障、激活腸黏膜免疫并導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂，從而引起炎癥反應(yīng)[30]。將差異腸道細(xì)菌與抑郁癥和差異代謝物的指標(biāo)結(jié)合起來的研究發(fā)現(xiàn)，阿克曼菌、顫螺菌、瘤胃球菌、狄氏副擬桿菌、球桿菌和考拉桿菌屬的改變與抑郁癥狀和炎性細(xì)胞因子的異常密切相關(guān)，而且，這些細(xì)菌與精氨酸、脯氨酸代謝和乙醛酸、二羧酸代謝及丙酮酸代謝等宿主能量代謝密切相關(guān)[31]。腸道微生物群可能通過短鏈脂肪酸如丁酸鹽影響神經(jīng)元線粒體功能，異常的線粒體功能與不利的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)相結(jié)合可能是腸道微生物群影響抑郁癥進(jìn)展的關(guān)鍵介質(zhì)[32]。焦慮抑郁癥患者腸黏膜屏障通透性增高的血漿標(biāo)志物連帶蛋白和腸型脂肪酸結(jié)合蛋白(intestinal fatty acid binding protein，F(xiàn)ABP2)與血漿內(nèi)毒素及腸道微生物組改變相關(guān)[33]。

鄭方等研究表明，慢性輕度不可預(yù)知應(yīng)激造成小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變，菌群多樣性、豐度明顯下降，表明抑郁和腸道菌群改變密切相關(guān)[34]。最近，在慢性可變性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁癥大鼠模型中使用超高效液相色譜-質(zhì)譜進(jìn)行臨床前研究的結(jié)果表明，與對照相比，在門和屬的水平上存在微生物群差異；此外，應(yīng)激誘導(dǎo)組中氨基酸和脂肪酸水平較低，膽汁酸、次黃嘌呤和甾醇-膽堿含量較高[35]。腸道微生物可通過調(diào)節(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞功能影響神經(jīng)遞質(zhì)的生成[36]。酪酸梭菌對慢性不可預(yù)測輕度應(yīng)激誘導(dǎo)抑郁樣行為小鼠的抗抑郁作用部分歸因于腸胰高血糖素樣肽-1分泌的刺激和腦胰高血糖素樣肽-1受體的活化[37]。抑郁大鼠模型糞便代謝組和糞便微生物群的分析表明，幾種氨基酸水平發(fā)生了變化，包括L-蘇氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、絲氨酸、酪氨酸和氧化脯氨酸，并且觀察到這些氨基酸改變與糞便微生物群之間存在著顯著相關(guān)性[38]。使用糞便微生物群移植建立了抑郁癥的小鼠模型，對模型小鼠不同部分代謝物的聯(lián)合分析表明：氨酰-tRNA生物合成顯著改變，糞便中的代謝物與肝臟關(guān)系最密切；“抑郁微生物”可能導(dǎo)致肝臟中的葡萄糖紊亂；由于大腦消耗體內(nèi)總葡萄糖的25%，肝臟葡萄糖的減少可能導(dǎo)致抑郁行為，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于確定抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制，并提供有關(guān)“抑郁癥微生物”影響肝臟代謝的證據(jù)[39]。腸道微生物在抑郁癥發(fā)生機(jī)制中扮演了重要的角色，但其確切機(jī)制仍然不清楚，需要進(jìn)一步研究。

5、益生菌與抑郁癥

益生菌是一類對宿主有益的活性微生物，傳統(tǒng)益生菌主要來自雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、乳桿菌屬(Lactobacillus)和其他一些乳酸菌(lactic acid bacteria，LAB)或酵母菌(yeast)等，補(bǔ)充益生菌可以改變腸道菌群的構(gòu)成和功能[40]。雖然腸道微生物群與抑郁之間存在復(fù)雜關(guān)系，但可以通過益生菌調(diào)節(jié)來改善抑郁癥狀；表1列出了不同種類益生菌對抑郁癥狀的改善情況。有研究表明，益生元和益生菌具有抗抑郁作用，對血清素(5-hydoxytryptamine,5-HT)代謝的調(diào)節(jié)具有相當(dāng)大的作用，尤其是鼠李糖乳桿菌[41]。在普通人群中證明，瑞士乳桿菌R0052和長雙歧桿菌R0175聯(lián)合服用30 d，可以減少醫(yī)院焦慮和抑郁量表的整體評分[42]。有研究證明了E41和M2CF22M7可以通過調(diào)節(jié)五羥基色氨酸(5-hydroxytryptophan，5-HTP)合成來獲得抗抑郁作用[43]。益生菌與抑郁癥的顯著減少相關(guān)，非抑郁癥患者可以通過接受口服益生菌來降低患抑郁癥的風(fēng)險[44]。補(bǔ)充益生菌能改善抑郁大鼠的情緒狀態(tài)，影響各種生化指標(biāo)及腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)等[45]。研究結(jié)果表明：幼年腸道微生物群紊亂可誘導(dǎo)慢性抑郁和記憶喪失，并降低成年大鼠海馬中GABA-A受體α5和δ亞基的表達(dá)；此外，與短期苯二氮卓類藥物治療相比，適度益生菌給藥可顯著改善抑郁、記憶癥狀[46]。益生菌雙歧桿菌處理Sprague-Dawley(SD)大鼠14 d后，血清干擾素-γ(serum interferon-γ，IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白介素-6(interleukin-6，IL-6)細(xì)胞因子顯著減弱；此外，與對照組相比，雙歧桿菌處理的SD大鼠中，色氨酸和犬尿喹啉酸的血漿濃度顯著增加；雙歧桿菌處理還導(dǎo)致額葉皮質(zhì)中5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)濃度降低[47]。乳酸桿菌ZW3可調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成，可能通過調(diào)節(jié)腸道微生物群作為益生菌食物來改善抑郁[48]。一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)表明，服用益生菌補(bǔ)充劑的患者貝克抑郁量表總分顯著降低[49]。有研究表明瑞士乳桿菌NS8對慢性束縛應(yīng)激抑郁大鼠具有抗抑郁作用[50]。有更多證據(jù)表明可以使用益生菌治療焦慮和抑郁，但與精神科藥物相比，任何形式的益生菌都不能被認(rèn)為是對焦慮和抑郁的可靠治療。此外，性別差異以及肥胖、生活方式、煙草和酒精使用等合并癥可能會影響益生菌的總體益處[51]。補(bǔ)充益生菌可減少重度抑郁癥中常見的炎癥反應(yīng)，是一種很有前景的輔助治療抑郁癥方法[52]。益生菌治療抑郁癥的效果有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證，具體作用機(jī)制還需要進(jìn)一步闡明。腸道益生菌可以代謝中藥有效成分，中藥有效成分對腸道益生菌具有調(diào)節(jié)作用[53]，而從中藥有效成分角度探討益生菌與抑郁癥之間相互作用的研究仍較少，是將來研究的一個重要方向。

表1益生菌改善抑郁癥狀

6、中醫(yī)藥與腸道微生物

6.1、中醫(yī)藥與腸道微生態(tài)

中醫(yī)理論包涵了大量與微生態(tài)學(xué)相關(guān)的內(nèi)容，貫穿在中醫(yī)“理、法、方、藥”的辨證論、治理論體系中。我國微生態(tài)學(xué)創(chuàng)始人魏曦教授在談到中醫(yī)藥與微生態(tài)時提出，微生態(tài)學(xué)很可能成為打開中醫(yī)奧妙大門的一把鑰匙[54]。之后，一大批中醫(yī)藥學(xué)者積極致力于中醫(yī)藥與腸道微生態(tài)的相關(guān)研究，并取得了一系列科研成果。腸道微生物的相關(guān)理論和中醫(yī)相關(guān)理論在疾病的致病機(jī)理和治病原則方面具有高度的統(tǒng)一性，腸道微生物的相關(guān)理論也體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀、系統(tǒng)觀、平衡觀和中土思想，傳統(tǒng)中醫(yī)思想的科學(xué)內(nèi)涵可通過現(xiàn)代腸道微生態(tài)理論得以部分解析和揭示[55]。通過中醫(yī)藏象學(xué)說、體質(zhì)學(xué)說、正邪致病學(xué)說等理論，可以在一定程度上來解釋腸道微生態(tài)和宿主之間的關(guān)系[56]。程成等從中醫(yī)陰陽學(xué)說、中醫(yī)正邪理論、中醫(yī)脾胃學(xué)說與腸道微生態(tài)學(xué)的內(nèi)在聯(lián)系方面進(jìn)行了較為詳盡的闡述[57]。李曉紅等認(rèn)為，肝主疏泄、調(diào)暢情志功能通過調(diào)節(jié)腦-腸軸上多種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素及免疫因子的變化而使機(jī)體內(nèi)環(huán)境維持穩(wěn)定[58]。趙雯紅等從人體微生態(tài)學(xué)角度詮釋了濁毒理論，是對現(xiàn)代微生物生態(tài)學(xué)與中醫(yī)學(xué)理論相結(jié)合的一個初步嘗試[59]。李艷等從中醫(yī)學(xué)“心與小腸相表里”理論角度闡釋了中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道菌群的關(guān)系[60]。姜婷等基于腸道菌群分析了葉天士提出的中醫(yī)學(xué)“上下交損，當(dāng)治其中”治法的理論依據(jù)，并探討了在慢性、多系統(tǒng)、復(fù)雜疾病防治中調(diào)節(jié)腸道菌群的重要性[61]。腸道菌群、腸道菌群失調(diào)與中醫(yī)“脾胃”“脾胃之氣”“脾胃功能失調(diào)”密切關(guān)聯(lián)，高麗娟等分析了中醫(yī)“脾胃”與腸道微生物群的關(guān)系，并從“微生物-腸-腦軸”理論角度進(jìn)一步探討“脾胃為后天之本”[62]?？傊c道微生物的相關(guān)理論和中醫(yī)相關(guān)理論在疾病病理生理、治療預(yù)防等方面具有高度的統(tǒng)一性，兩種理論的異同之處有待進(jìn)一步挖掘與闡釋。

同一證型的腸道菌群結(jié)構(gòu)可因病種、病位、病機(jī)不同而出現(xiàn)差異，腸道微生態(tài)與中醫(yī)證候的變化規(guī)律可能是同病異治與異病同治的重要依據(jù)，而將腸道微生態(tài)融入到中醫(yī)證候的研究，可以深化對中醫(yī)證候內(nèi)涵的新認(rèn)識[63]。研究表明，不同中醫(yī)證型的潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道菌群的構(gòu)成及菌群代謝特征差異明顯，其中副擬桿菌屬含量下降與肝郁脾虛證相關(guān)性高，有潛力成為診斷肝郁脾虛證潰瘍性結(jié)腸炎的診斷性生物標(biāo)記物[64]。肝陽上亢型急性腦出血與腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂有關(guān)，其中普氏菌和阿克曼粘細(xì)菌的相對豐度下降是其發(fā)生的主要原因，補(bǔ)充和調(diào)節(jié)阿克曼粘細(xì)菌、普氏菌的豐度值可能是靶向治療和預(yù)防急性腦出血的有效途徑之一[65]。帕金森具有多種腸道菌群寄生，擬桿菌門與中醫(yī)內(nèi)熱證相關(guān)，而非特異的厚壁菌門分別與內(nèi)熱證和痰濁證負(fù)相關(guān)，其對中醫(yī)藥選擇治療具有潛在指導(dǎo)價值[66]。中焦?jié)駸嶙C所屬的胃腸道相關(guān)疾病會出現(xiàn)腸道菌群失衡的情況，表現(xiàn)為益生菌大量減少，有害菌大量增加，說明胃腸道菌群失衡、菌群發(fā)生易位可能是中焦?jié)駸嶙C和胃腸道微生態(tài)紊亂所屬疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)[67]。

中藥復(fù)方不僅可通過活性物質(zhì)作用于靶器官發(fā)揮作用，還可以調(diào)整腸道菌群治療疾病，具有多成分、多層次、多靶點(diǎn)起效的特點(diǎn)，而糾正腸道微生態(tài)紊亂也已經(jīng)成為中醫(yī)藥防治疾病的重要治療策略。中醫(yī)方劑在疾病臨床療效發(fā)揮方面扮演了重要角色，方劑有效成分及其代謝產(chǎn)物通過胃腸道吸收入血發(fā)揮療效，而腸道中未吸收的成分通過調(diào)控腸道菌群也能發(fā)揮疾病治療作用[68]。研究表明痛瀉要方不但能夠使肝氣乘脾泄瀉小鼠腸道內(nèi)容物中微生物活度降低，恢復(fù)至正常水平，還能增加腸黏膜中段、后段微生物活度[69]。痛瀉要方對肝郁脾虛型腸易激綜合征的臨床研究表明，痛瀉要方組患者治療后腸道嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、糞鏈球菌數(shù)量明顯增加，與對照組比較差異明顯，說明痛瀉要方可調(diào)節(jié)腸道菌群豐度，增加腸道有益菌數(shù)量[70]。越鞠丸可能通過抑制紅蝽菌科、普雷沃氏菌科、S24-7科、氣單胞菌科細(xì)菌和促進(jìn)雙歧桿菌科、理研菌科、乳桿菌科、毛螺菌科、產(chǎn)氫細(xì)菌目細(xì)菌的生長起到降低甘油三酯和低密度脂蛋白的作用[71]。吳秀等的研究中脾虛小鼠腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌、脆弱擬桿菌和大腸桿菌數(shù)量明顯增多，雙歧桿菌與大腸桿菌的定殖抗力之比(Bifidobacterium/Enterobacillus，B/E)降低，經(jīng)四君子多糖治療后，菌落數(shù)及B/E值趨于恢復(fù)正常[72]。

七味白術(shù)散能糾正腸道菌群失調(diào)小鼠的腹瀉，其機(jī)制可能在于促進(jìn)受損腸黏膜損傷修復(fù)和減少炎癥細(xì)胞因子的釋放[73]。益氣化痰祛瘀方能影響腸道微生物種類、組成和豐度，調(diào)控短鏈脂肪酸的生成可能是其治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征肝損傷的機(jī)制之一[74]。吳國琳等通過整理中藥復(fù)方調(diào)整腸道菌群研究的相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)得出具有健脾益氣、通便理氣、化濕止瀉、清熱解毒、消食化積等作用的中藥復(fù)方對腸道微生態(tài)具有調(diào)節(jié)作用[75]。中醫(yī)證候客觀化的研究是目前中醫(yī)基礎(chǔ)和臨床研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)，腸道菌群的相關(guān)研究可能會給中醫(yī)辨證提供一些客觀化證據(jù)[76]，而目前關(guān)于腸道微生態(tài)與中醫(yī)證候相關(guān)性的研究主要集中在脾虛證與腸道菌群的變化關(guān)系及健脾方劑對腸道微生態(tài)多樣性和菌群組成的影響[77]。當(dāng)然，證候的腸道菌群機(jī)制研究現(xiàn)在還處于初步研究階段，有必要進(jìn)一步探討更多的中藥復(fù)方對相關(guān)病證的治療效果與機(jī)制來更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

調(diào)控腸道微生物穩(wěn)態(tài)是中藥起效方式的重要補(bǔ)充，聚類分析顯示，治療腸道菌群失調(diào)的中藥主要以補(bǔ)氣健脾、滲濕利水類為常見[63]。健脾中藥含有多糖類、黃酮類、生物堿類等多種生物活性成分，可以從扶植有益菌生長、調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動、抑制炎癥因子、保護(hù)腸道黏膜等不同的途徑對疾病發(fā)揮治療作用[78]。中藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療腦血管疾病，主要表現(xiàn)在重塑腸道微環(huán)境、增加益生菌、減弱菌群易位，以改善腦血管損傷[79]。高通量測序技術(shù)研究蠶沙對濕阻中焦證大鼠腸道菌群的影響提示，蠶沙可能通過平衡腸道菌群發(fā)揮治療濕阻中焦的作用，而這種作用可能與蠶沙藥材中微生物的代謝產(chǎn)物有關(guān)[80]。黃連提取物可明顯促進(jìn)益生菌(乳酸菌、雙歧桿菌)的生長，顯著抑制病原菌的生長，而且調(diào)控作用與劑量呈正相關(guān)性[81]。另外，鮮品中藥所含有的活性內(nèi)生菌也可能通過被攝入的方式直接參與腸道菌群的調(diào)控，我們對中藥有效成分皂苷對腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)作用及免疫機(jī)制研究進(jìn)行了總結(jié)，為中藥有效成分對腸道微生態(tài)的免疫調(diào)節(jié)作用及機(jī)制研究提供了理論依據(jù)[82]。另外，丁佳敏等提出了“中藥腸中移行成分”等概念，認(rèn)為腸中移行成分是方劑發(fā)揮疾病治療作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)[68]。中藥及中藥復(fù)方成分復(fù)雜，明確其具體調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)和功能的物質(zhì)基礎(chǔ)等問題，有待于進(jìn)一步闡釋，仍需我們繼續(xù)努力。

通過菌群移植重建腸道內(nèi)的正常微環(huán)境，可以有效地治療腦腸相關(guān)疾病[83]。在《傷寒論》和《內(nèi)經(jīng)》等中醫(yī)經(jīng)典中就有關(guān)于腦腸相互聯(lián)系的描述[84]。葛洪在《肘后備急方》中記載“并善，又絞糞汁，飲數(shù)合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳”來治療腹部嚴(yán)重泄瀉和食物中毒，這體現(xiàn)了中醫(yī)藥使用糞菌移植來治療疾病的方法[77]。中醫(yī)可用金汁等糞便類藥物調(diào)控腸道菌群，眾多疾病正在嘗試應(yīng)用糞便移植來進(jìn)行治療[85]。糞便類中藥與糞菌移植均為應(yīng)用糞便治療疾病的有效方法，臨床常用的糞便有白丁香、蠶沙、雞矢白、金汁、兩頭尖、龍涎香、人中黃、望月砂、五靈脂等[86]。馬艷苗等從“陽明”的概念、所屬臟腑經(jīng)絡(luò)入手，解析了《傷寒論》陽明病篇中通下法運(yùn)用對神志狀態(tài)的影響，探討了腦腸相關(guān)與中醫(yī)通下的關(guān)系[87]?？傊?，通過使用糞便類中藥和菌群移植治療疾病，給我們治療疾病提供了新視角，而通過糞便移植探究中藥及中藥復(fù)方對疾病、癥狀的改善作用有待于進(jìn)一步研究。

6.2、中醫(yī)藥與抑郁癥腸道微生態(tài)

大量的臨床及動物實(shí)驗(yàn)研究表明，中醫(yī)藥有助于調(diào)節(jié)、恢復(fù)紊亂的腸道菌群，而中醫(yī)藥在抑郁癥腸道菌群理論探索方面，張曉梅等提出腸道菌群代謝物質(zhì)可能是腸道微環(huán)境與神明密切相關(guān)的物質(zhì)基礎(chǔ)，神經(jīng)系統(tǒng)可能是腸道微環(huán)境與神明密切相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[88]。抑郁癥中醫(yī)腸道菌群機(jī)制研究表明，肝主疏泄和調(diào)暢情志功能通過調(diào)節(jié)腦-腸軸上多種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素及免疫因子的變化而使機(jī)體內(nèi)環(huán)境維持穩(wěn)定[58]。色氨酸是5-HT的前體，色氨酸缺乏可以誘導(dǎo)大鼠抑郁樣行為；另外，犬尿氨酸在抑郁癥患者中上調(diào)，天絲飲(巴戟天和菟絲子)通過調(diào)節(jié)色氨酸-犬尿氨酸途徑中的腸道微生物群組成和代謝物來改善大鼠的抑郁癥狀[89]。加味逍遙顆粒輔助治療肝郁脾虛證抑郁癥4周后，腸桿菌低于對照組，乳酸桿菌、雙歧桿菌及B/E比值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明加味逍遙顆?？筛纳颇c道菌群，這可能是加味逍遙顆粒組抑郁癥狀改善更明顯的原因之一[90]。逍遙散煎劑調(diào)節(jié)了擬桿菌、變形桿菌、厚壁菌、綠彎菌和浮霉菌的豐度；在屬的水平上，逍遙散煎劑減少了普雷沃菌和脫硫弧菌的豐度，增加了瘤胃球菌家族的豐度，以改善抑郁樣行為；該過程涉及的機(jī)制可能與短鏈脂肪酸，脂多糖和腸道炎癥有關(guān)[91]。逍遙散低極性部位給藥可以增加慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)模型大鼠微生物群的多樣性，顯著回調(diào)CUMS模型大鼠腸道微生物中羅斯氏菌屬和普雷沃氏菌屬，它們主要與腸道炎癥和短鏈脂肪酸的產(chǎn)生有關(guān)[92]。頤腦解郁復(fù)方通過增加卒中后應(yīng)激大鼠腸道中乳桿菌屬和擬桿菌屬的數(shù)量，從而減輕了其抑郁癥狀[93]。

管花肉蓯蓉可調(diào)節(jié)慢性不可預(yù)知刺激致抑郁大鼠紊亂的腸道菌群及腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，恢復(fù)腸道菌群結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)[94]。從中藥黃連中分離的小檗堿可逆轉(zhuǎn)胃粘膜內(nèi)的應(yīng)激和胃、回腸、盲腸和結(jié)腸的腸道微絨毛所帶來的物理損傷，高濃度的小檗堿可顯著保護(hù)大鼠免受慢性壓力和抑郁癥的各種癥狀[95]。白藜蘆醇通過調(diào)節(jié)腦-腸軸中的5-HT1A依賴性蛋白激酶A-環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白-腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(protein kinase A-cyclic adenosine monophosphate response element binding protein-brain derived neurotrophic factor，PKA-CREB-BDNF)信號傳導(dǎo)，改善了腸易激綜合征大鼠模型中應(yīng)激相關(guān)抑郁、焦慮癥狀[96]。芍藥苷具有顯著的抗抑郁活性，其通過腸道微生物群轉(zhuǎn)化為苯甲酸，主要通過尿液排泄，腸道代謝產(chǎn)物苯甲酸作為主要的排泄形式；芍藥苷還可通過增加益生菌的豐度來調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成；此外，芍藥苷可通過腸道微生物群代謝成苯甲酸，這可能通過血腦屏障向大腦發(fā)揮抗抑郁作用[97]?？傊?，腸道菌群可能是中醫(yī)藥治療抑郁癥的新靶點(diǎn)，中醫(yī)藥可能通過腸道菌群來起到抗抑郁作用。

另外，針灸對腸道菌群也具有調(diào)節(jié)作用，并且這種調(diào)節(jié)作用有可能是通過對腦腸軸的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的[98]。針灸可以通過調(diào)理氣機(jī)升降調(diào)節(jié)腸道微生物群；針灸可以調(diào)節(jié)腸道微生物群的數(shù)量和比例，使其恢復(fù)穩(wěn)態(tài)；針灸還可以通過調(diào)控腦腸肽、炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)腸道微生物群[99]。有研究表明，針灸可以提高腸道細(xì)菌的豐富度及多樣性、增加某些益生菌的含量[100]。也有研究表明，音樂電針、脈沖電針和氟西汀對抑郁模型大鼠腸道菌群每孔顏色平均變化率值表達(dá)有調(diào)節(jié)作用[101]。目前，針灸對抑郁癥腸道菌群的研究還較少，因此，今后應(yīng)深入探究腸道菌群在治療抑郁癥患者中的作用以及針灸對其具體的調(diào)控機(jī)制，這將為針灸治療抑郁癥的機(jī)制提供新的思路和研究途徑。

7、小結(jié)

對于各種軀體和精神疾病，人類微生物群與其宿主相互作用的研究正在迅速增加[102]，人類腸道微生物科、屬、種的分子和生物化學(xué)完整性與維持外周器官系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元群的復(fù)雜代謝和行為過程密切相關(guān)[103]。從眾多候選差異菌群中篩選出抑郁相關(guān)的關(guān)鍵菌株仍充滿挑戰(zhàn)。微生物組研究正成為新一輪科技浪潮的前沿陣地，目前中國科學(xué)院微生物組計劃已經(jīng)啟動，而探討中醫(yī)藥藥效與抑郁癥等腸道微生物組的因果關(guān)系，對于發(fā)展基于微生物組的抑郁癥中醫(yī)藥治療和預(yù)防，闡釋中醫(yī)藥的腦腸理論等都具有重要的意義。盡管指紋圖譜技術(shù)、宏基因組學(xué)技術(shù)、微生物組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、生物信息學(xué)等新技術(shù)方法的應(yīng)用，將擴(kuò)展我們對微生物群組分與宿主之間相互作用的復(fù)雜作用機(jī)制的認(rèn)識[104]，但腸道是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，臨床研究腸道微生物群的組成和功能受到遺傳、年齡、性別、飲食、區(qū)域、精神和身體疾病等多種因素的影響，研究也會面臨許多限制和不足。大多數(shù)臨床研究中的招募受試者沒有接受標(biāo)準(zhǔn)化飲食，并且地理影響也沒有受到嚴(yán)格控制[105]。因此，在將來的臨床研究中，應(yīng)盡量建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，考慮腸道菌群微生物特征與相關(guān)影響因素，結(jié)合中醫(yī)藥理論，對相關(guān)結(jié)果進(jìn)行合理的闡釋。

利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法，基于腸道菌群的擴(kuò)增子序列變異對腸道菌群的分類群及功能進(jìn)行分析，可顯著區(qū)分出具有抑郁表型的個體，或可用于輔助抑郁癥的診斷與鑒別，這為中醫(yī)基于腸道菌群的客觀化辨證研究提供了新的啟示[106]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)能夠改變腸道微生物群，藥物對腸道微生物組分的影響也越來越明顯[107]。同時，臨床前研究已經(jīng)描繪出腸道微生物在不同腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和活動水平上的影響[108]。微生態(tài)藥物在許多復(fù)雜性和慢性疾病中顯示出極大的潛力，逐漸成為國際制藥行業(yè)的新趨勢。全球共有142個在研微生態(tài)藥物，其中49個藥物處于臨床階段[109]。中藥復(fù)方是中醫(yī)藥理論的具體體現(xiàn)，由于中藥復(fù)方組方的復(fù)雜性及有效成分的復(fù)雜性，這給體內(nèi)成分的檢測和生物活性成分研究帶來了很大困難。因此，生物活性成分的研究是中醫(yī)藥亟待闡明的問題，未來中醫(yī)藥的研究，需要關(guān)注中藥復(fù)方中的哪些成分起到了調(diào)節(jié)腸道菌群的效果，并根據(jù)生物活性成分的屬性或可能的靶點(diǎn)進(jìn)行分類研究，進(jìn)而深入研究各種成分的配比或者協(xié)同作用。

許多研究證明，中醫(yī)復(fù)方、單味中藥、中藥有效成分、針灸等通過腸道微生物對抑郁癥有調(diào)節(jié)作用，但仍需進(jìn)一步梳理和研究中醫(yī)學(xué)所包涵的微生態(tài)內(nèi)容，繼續(xù)探討、驗(yàn)證中醫(yī)藥微生態(tài)的理論與應(yīng)用。隨著微生物-腸-腦軸與抑郁癥關(guān)系的探討，將有助于對抑郁癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，而研究中醫(yī)藥對抑郁癥腸道微生物的作用，為臨床預(yù)防和治療抑郁癥提供了新的研究思路和方法。我們認(rèn)為，中醫(yī)對抑郁癥的治療需注重調(diào)整“腦神-心神-五臟神”協(xié)調(diào)相衡。抑郁癥的治療應(yīng)以氣血為綱、聯(lián)絡(luò)臟腑，旨在調(diào)節(jié)腦神，并提出“腦神-心神-五臟神-情志活動-軀體癥狀和/或生物學(xué)癥狀”理論，針對抑郁癥是腦竅郁閉、元神被扼、肝失疏泄、心神不安、脾失運(yùn)化、臟腑氣血陰陽失調(diào)、神機(jī)不運(yùn)之中醫(yī)病機(jī)，擬定了以疏肝解郁、養(yǎng)心安神為主要治則的經(jīng)驗(yàn)方——解郁膠囊，在疏肝解郁治則的基礎(chǔ)上，重視丹參、岷當(dāng)歸等調(diào)養(yǎng)氣血、養(yǎng)心安神藥物的應(yīng)用[110]。臨床研究方面，本課題組正在對抑郁癥患者糞便進(jìn)行16S rRNA基因測序，分析抑郁癥患者腸道菌群特點(diǎn)，并分析西藥帕羅西汀及中藥“解郁膠囊”對腸道菌群的影響，探討解郁膠囊治療抑郁癥可能的作用及腸道菌群作用機(jī)制。在動物實(shí)驗(yàn)方面，本課題組正基于Wingless/Integrated(Wnt)信號通路，探討“解郁膠囊”通過腸道菌群對抑郁大鼠的調(diào)節(jié)作用及作用機(jī)制，為中醫(yī)藥通過微生態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制治療抑郁癥提供理論依據(jù)。目前，影響焦慮和抑郁相關(guān)行為的特定細(xì)菌仍不清楚，抑郁癥客觀診斷學(xué)標(biāo)記和靶向治療等重要臨床問題仍知之甚少。因此，基于“微生物-腸-腦軸”理論，尋找高靈敏度和高特異性的抑郁癥診斷和評估的腸道微生物，是我們探索的重要目標(biāo)之一。然而將傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)與腸道微生物學(xué)相結(jié)合，以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，以臨床實(shí)踐為基礎(chǔ)，為抑郁癥證候找到客觀、微觀、動態(tài)的微生物學(xué)基礎(chǔ)，為辨證提供客觀化、規(guī)范化的新指標(biāo)，為深入研究和認(rèn)識中醫(yī)學(xué)“理、法、方、藥”的科學(xué)內(nèi)涵提供更多、更有價值的證據(jù)，將是我們未來研究的重要方向。