人體是由自身細(xì)胞及共生的大量微生物細(xì)胞所共同組成的復(fù)雜共生生命體。人體腸道微生物數(shù)量龐大、種類繁多，被稱為“第二基因組”。在人體微生物組學(xué)中，96-99%的微生物聚集在胃腸道，腸道微生物與機(jī)體健康有著極為密切的聯(lián)系。

本文，我們整理了腸道微生物行業(yè)的產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀，包括腸道微生物的應(yīng)用場景、產(chǎn)業(yè)化政策以及國內(nèi)專注于或重點(diǎn)布局在腸道微生物業(yè)務(wù)的企業(yè)。不足之處，歡迎留言補(bǔ)充。

了解腸道微生物

腸道微生物指動(dòng)物腸道中存在的數(shù)量龐大的微生物，這群微生物依靠動(dòng)物的腸道生活，同時(shí)幫助寄主完成多種生理生化功能。腸道不僅是人體消化吸收的重要場所，同時(shí)也是最大的免疫器官，在維持正常免疫防御功能中發(fā)揮著極其重要的作用。

人體腸道為微生物提供了良好的棲息環(huán)境，成人腸道內(nèi)的微生物數(shù)量高達(dá)10^14個(gè)，接近人體體細(xì)胞數(shù)量的10倍；質(zhì)量達(dá)到1.2kg，接近人體肝臟的質(zhì)量；其包含的基因數(shù)目約是人體自身的100倍，具有人體自身不具備的代謝功能。

近年來，腸道微生物研究已成為生物學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。微生物組研究技術(shù)迅猛發(fā)展，使得進(jìn)一步了解腸道微生物與人類集體的系統(tǒng)發(fā)育以及健康的關(guān)系成為可能。

早在1886年，科學(xué)家開始發(fā)現(xiàn)大腸桿菌及其對(duì)消化的作用。1907年，Metchnikoff提出著名的“梅氏假說”，認(rèn)為“酸奶長壽”，乳酸菌能抑制腸道腐敗菌生長。1965年，Dubos等發(fā)表了大鼠胃部冷凍組織顯微圖像，圖中顯示許多桿狀或球狀的細(xì)菌附著于胃黏膜上，第一次獲得了腸道微生物存在于胃腸道黏膜中的顯微圖像。隨后逐步出現(xiàn)了對(duì)腸道微生物與人體健康關(guān)系的初步探索。1992年，Bocci提出腸道微生物菌群有著如同虛擬器官一樣的代謝功能，認(rèn)為其是“被忽略的人體器官”，研究者們逐步意識(shí)到腸道微生物作為一個(gè)整體對(duì)宿主腸道的重要性。

20世紀(jì)末，分子生物學(xué)理論逐漸豐富，許多基于分子生物學(xué)理論的研究手段應(yīng)運(yùn)而生并進(jìn)入飛速發(fā)展時(shí)期，更多的分子研究手段被應(yīng)用至腸道微生物的研究，為進(jìn)一步探索其組成、功能提供了可能。近年來，隨著全球微生物組計(jì)劃的實(shí)施以及宏基因組學(xué)、宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，腸道微生物的研究也越來越深入。

應(yīng)用場景

01腸道微生物與消化代謝

腸道是消化吸收的重要場所，腸道微生物對(duì)這一過程起著重要的調(diào)節(jié)作用。在盲腸和上行結(jié)腸中，碳水化合物發(fā)酵，微生物快速增長；而在橫結(jié)腸和下行結(jié)腸中氨基酸發(fā)酵，微生物增長速度變緩。腸道微生物的基因組中存在許多編碼碳水化合物活性酶的基因等，可幫助宿主消化糖類。作為機(jī)體代謝的重要參與者，腸道微生物不僅能合成多種人體生長發(fā)育所必需的維生素(如雙歧桿菌、乳酸桿菌可以合成維生素B1、B2、B6和B12，以及維生素K和葉酸等)，還能促進(jìn)礦物元素的吸收，幫助消化代謝。

02腸道微生物與疾病

腸道微生物除了具有調(diào)節(jié)消化代謝的作用，還與糖尿病、心血管疾病、肥胖癥、腎結(jié)石等多種疾病緊密關(guān)聯(lián)。

動(dòng)脈粥樣硬化患者，柯林斯氏菌豐富，并且發(fā)現(xiàn)患者腸道中的細(xì)菌更容易合成肽聚糖，激活中性粒細(xì)胞以及促進(jìn)促炎因子的釋放。對(duì)心力衰竭患者的腸道微生物經(jīng)行檢測，發(fā)現(xiàn)其腸道內(nèi)的細(xì)菌（尤其是革蘭氏陰性菌）以及真菌（尤其是念珠均屬）的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過常人，腸道內(nèi)的滲透性增加，促進(jìn)了心力衰竭的進(jìn)程。

研究人員還發(fā)現(xiàn)腸道微生物的群落結(jié)構(gòu)與肥胖癥相關(guān)，肥胖癥會(huì)導(dǎo)致微生物多樣性降低。肥胖者的腸道菌群恢復(fù)到健康狀態(tài)可改善與肥胖相關(guān)的病癥并幫助維持健康的體重?？茖W(xué)家在具有相同遺傳背景的、喂食低脂肪食物的無菌小鼠中移植了肥胖者腸道菌群，相比于未移植的對(duì)照小鼠，移植后的小鼠出現(xiàn)了肥胖癥，相對(duì)應(yīng)的，移植了瘦人腸道菌群的小鼠變瘦。如果把肥胖小鼠的腸道菌群移植給瘦小鼠，原先的瘦小鼠也會(huì)出現(xiàn)肥胖，同時(shí)攜帶肥胖者與瘦人菌群的小鼠，體重的增加以及和肥胖相關(guān)代謝表型的形成受到了抑制。

草酸桿菌的定植與草酸鈣形成結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)降低表現(xiàn)出70%的關(guān)聯(lián)度。草酸桿菌可在腸道中代謝草酸鹽。缺乏草酸桿菌可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸吸收草酸鹽增加，造成尿中草酸鹽積累，容易導(dǎo)致結(jié)石的形成。

03腸道微生物與免疫

早期B細(xì)胞發(fā)育可發(fā)生在腸固有層，受到共生微生物和腸免疫球蛋白庫細(xì)胞外信號(hào)的調(diào)節(jié)。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)無菌小鼠接觸了微生物菌群，微生物在體內(nèi)定植，腸固有層中特異性表達(dá)Igλ和Igk的B細(xì)胞的比例將會(huì)增加，從而影響B(tài)細(xì)胞的發(fā)育。表達(dá)Foxp3轉(zhuǎn)錄因子的CD4+T調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)對(duì)維持免疫內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有關(guān)鍵作用。腸道微生物群的孢子形成組分，特別是梭菌屬的IV和XIVa簇可提供富含轉(zhuǎn)化生長因子-β的環(huán)境，影響結(jié)腸中Foxp3+Tregs的數(shù)量及其功能。常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠早期以口服方式接種梭菌，成年后會(huì)表現(xiàn)出對(duì)大腸炎和全身性免疫球蛋白E反應(yīng)的抗性，這有可能成為治療自身免疫病和過敏反應(yīng)的新方法。

04腸道微生物與精神疾病

腸道正常微生物作為重要的環(huán)境因素影響著大腦的發(fā)育和功能。

自閉癥：對(duì)大量自閉癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，其常伴有胃腸道癥狀，如腹瀉、便秘、嘔吐等；自閉癥患兒腸道微生物的多樣性以及豐度減少，減少程度與自閉癥嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。

帕金森?。≒D）：PD患者伴隨有腸道功能紊亂的癥狀，如便秘和營養(yǎng)不良等，20％~29％的PD患者在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀的20年前就有便秘癥狀。PD患者糞便中具有抗炎作用的丁酸鹽細(xì)菌，如勞特氏菌屬、糞球菌屬和羅斯氏菌屬顯著減少，與促炎作用有關(guān)的細(xì)菌相應(yīng)增加。

產(chǎn)業(yè)化情況

近年來，國家出臺(tái)了一系列重大政策，積極推進(jìn)生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，而腸道微生物作為生物產(chǎn)業(yè)的熱點(diǎn)之一，得到了一定的發(fā)展。

產(chǎn)業(yè)化政策

2016年，國務(wù)院頒發(fā)了《“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，開展“生物技術(shù)惠民工程”，積極推進(jìn)腫瘤早期篩查及用藥指導(dǎo)等應(yīng)用示范。發(fā)展和應(yīng)用新型生物治療技術(shù)，推動(dòng)新型個(gè)體化生物治療標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，推動(dòng)食品合成生物工程技術(shù)、食品生物高效轉(zhuǎn)化技術(shù)、腸道微生物宏基因組學(xué)等關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新與精準(zhǔn)營養(yǎng)食品創(chuàng)制。

同年，啟動(dòng)國家十三五重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃《益生菌健康功能與基于腸道微生物組學(xué)的食品營養(yǎng)代謝機(jī)理研究》，項(xiàng)目總經(jīng)費(fèi)5000萬。該項(xiàng)目匯集17家本領(lǐng)域具有良好研究基礎(chǔ)和條件的單位：中國人民解放軍總醫(yī)院、中國科學(xué)院微生物研究、東北農(nóng)業(yè)大學(xué)、新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院、浙江大學(xué)、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、華中科技大學(xué)、江南大學(xué)、中國藥科大學(xué)、蘇州海路生物技術(shù)有限公司等。

2017年12月，中國科學(xué)院啟動(dòng)重點(diǎn)部署項(xiàng)目“人體與環(huán)境健康的微生物組共性技術(shù)研究”暨“中國科學(xué)院微生物組計(jì)劃”，由中國科學(xué)院微生物所牽頭，中科院上海生命科學(xué)研究院、生物物理所、昆明動(dòng)物所、生態(tài)環(huán)境研究中心、青島生物能源與過程所以及協(xié)和醫(yī)院在內(nèi)的14家單位共同參與，投入科研經(jīng)費(fèi)3000萬元，聚焦研究人體腸道微生物組、家養(yǎng)動(dòng)物腸道微生物組、活性污泥微生物組的功能網(wǎng)絡(luò)解析與調(diào)節(jié)機(jī)制，創(chuàng)建微生物組功能解析技術(shù)與計(jì)算方法學(xué)，以及建設(shè)中國微生物組數(shù)據(jù)庫與資源庫。

另外，國家863計(jì)劃、自然科學(xué)基金和各省部委也對(duì)腸道微生態(tài)研究工作給予大力支持。

相關(guān)企業(yè)

國內(nèi)腸道微生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向包括疾病的診斷、治療、健康檢測、保健品和藥物研發(fā)、檢測、診斷以及治療的應(yīng)用。

目前我國專注或重點(diǎn)布局在腸道微生物組的企業(yè)有15家左右，大多布局在檢測方面。還有包括深圳未知君生物科技、慕恩生物等微生物組學(xué)大數(shù)據(jù)、微生物資源發(fā)掘等公司。相關(guān)公司以中小企業(yè)為主，尚未有龍頭企業(yè)出現(xiàn)，代表企業(yè)有量化健康、銳翌生物、譜元科技、弘?？怠⒅Z輝健康、海路生物等。其中，未知君、銳翌生物和諾輝健康在今年分別進(jìn)行了新一輪的融資。

1.量化健康

量化健康是一家微生物檢測解決方案提供商，基于二代高通量測序系統(tǒng)，生產(chǎn)抗素應(yīng)激水平量化檢測、能量量化檢測等監(jiān)測產(chǎn)品，主要應(yīng)用于科研以及健康領(lǐng)域機(jī)構(gòu)，同時(shí)公司還為用戶提供人體微生物種庫及線性富集技術(shù)服務(wù)。

2016年6月20日，量化健康與基因測序新秀云健康達(dá)成合作，聯(lián)合開發(fā)和推廣針對(duì)精準(zhǔn)健康管理的一系列腸道菌群基因檢測產(chǎn)品。

2.銳翌生物

銳翌生物將微生物宏基因組測序作為其特色服務(wù)，直接對(duì)某一特定環(huán)境中微生物基因組進(jìn)行分析，從而避免了有些微生物不可培養(yǎng)的問題。通過數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)的方法，統(tǒng)計(jì)和計(jì)算樣品中的各個(gè)微生物的種類和豐度以及基因的種類和豐度，從而找到某些微生物和人類健康狀況（或其他研究性狀）之間的關(guān)聯(lián)。宏基因組是對(duì)16S測序的補(bǔ)充與升華，已成為一門研究熱點(diǎn)。

2016年4月，其旗下公司銳翌基因與國內(nèi)三代測序龍頭公司武漢未來組生物科技有限公司達(dá)成合作協(xié)議，雙方將利用各自優(yōu)勢，開發(fā)基于最新三代測序平臺(tái)--Sequel的宏基因組測序和分析流程，共同拓展三代測序技術(shù)在宏基因組學(xué)研究領(lǐng)域的應(yīng)用。

3.譜元科技

譜元科技專注于微生物檢測，是由一群熱衷技術(shù)的生物極客創(chuàng)立的高科技公司。2016年2月公司估值近2億，已完成首輪融資。打造了一個(gè)微生物檢測與數(shù)據(jù)分析平臺(tái)，建立并保持國際領(lǐng)先的微生物基因大數(shù)據(jù)采集及數(shù)據(jù)挖掘、深度分析能力。

4.微基生物

微基生物的研究對(duì)象涉及健康、農(nóng)牧業(yè)、環(huán)境等，包括土壤、糞便、水體、腸道、發(fā)酵物、人體微生物等各類樣本，提供腸道微生物多樣性分析的整體科研服務(wù)，采用高通量測序、PCR-DGGE、實(shí)時(shí)熒光定量PCR等方法，對(duì)樣本中的DNA進(jìn)行序列測定，并通過生信統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)大量數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，揭示腸道中微生物的種類以及它們之間的相對(duì)豐度和進(jìn)化關(guān)系，探討微生物多樣性，研究腸道微生物與環(huán)境間的相關(guān)關(guān)系。

微基生物擁有Illumina MiSeq、Ion PGM、Roche 454高通量測序分析，PacBio第三代高通量測序分析，PCR-DGGE變性梯度凝膠分析，實(shí)時(shí)熒光定量PCR和克隆文庫等檢測平臺(tái)。

5.諾輝健康

諾輝健康2013年成立，致力于研究中國人群高發(fā)癌癥的早期居家篩查和檢測服務(wù)，諾輝健康結(jié)合基因檢測和分子診斷技術(shù)，通過互聯(lián)網(wǎng)應(yīng)用健康人群大樣本數(shù)據(jù)平臺(tái)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)，構(gòu)建以早癌篩查為核心的居家健康自助管理體系。其主要產(chǎn)品有常衛(wèi)清、常衛(wèi)友、噗嗤管等。

6.弘?？?

以0-3歲母嬰人群的微生物檢測作為目前的主打產(chǎn)品。其檢測結(jié)果包括嬰幼兒的菌群發(fā)育指數(shù)、免疫力水平、營養(yǎng)吸收水平、腹瀉風(fēng)臉、常見復(fù)雜疾病等維度，并給出干預(yù)方案建議，指導(dǎo)用戶選擇合適的喂養(yǎng)策略以及益生菌、益生元等補(bǔ)充產(chǎn)品。此外，弘?？颠€與國內(nèi)其他公司合作，打造了皮膚微生態(tài)精準(zhǔn)護(hù)膚等產(chǎn)品。

7.普瑞森基因

利用目前國際上最先進(jìn)的高通量測序和分子診斷技術(shù)，結(jié)合自主研發(fā)的微生物基因大數(shù)據(jù)分析平臺(tái)和疾病數(shù)據(jù)模型，提供多種腸道微生態(tài)檢測服務(wù)和專業(yè)的微生物數(shù)據(jù)分析服務(wù)。將利用自身的檢測數(shù)據(jù)建立中華民族特有的腸道微生物基因數(shù)據(jù)庫和疾病模型，以期為國內(nèi)制藥和分子診斷等領(lǐng)域的研發(fā)工作提供數(shù)據(jù)支持。

8.卡尤迪醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室

卡尤迪醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室（北京）有限公司為國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)批準(zhǔn)設(shè)立的第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)。公司微生物組為優(yōu)勢學(xué)科領(lǐng)域，檢測項(xiàng)目覆蓋個(gè)性化用藥、腫瘤、感染、傳染性疾病等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域，無創(chuàng)、快速分子診斷技術(shù)平臺(tái)為特色，提供優(yōu)質(zhì)的診療一體化解決方案。

9.幕恩生物

致力于通微生物分離和培養(yǎng)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)、保存、鑒定新的具有開發(fā)價(jià)值的微生物多樣性資源，旨建立全球最大的標(biāo)準(zhǔn)化微生物資源中心。建立起了領(lǐng)先的微生物發(fā)掘技術(shù)平臺(tái)一一從微生物多樣性的獲取、微生物高效篩選、發(fā)酵與生產(chǎn)優(yōu)化到微生物劑型開發(fā)。

10.微健康基因科技

構(gòu)建了全球領(lǐng)先的中國兒童腸道菌群數(shù)據(jù)庫，并為嬰幼童提供科學(xué)精準(zhǔn)的腸道偉康檢和預(yù)測服務(wù)。檢測產(chǎn)品腸健貝已投入市場。

11.海路生物

主要業(yè)務(wù)集中于糞便標(biāo)本前處理自動(dòng)化、快速檢測自動(dòng)化等領(lǐng)域。

12.派森諾生物

致力于為健康醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)等領(lǐng)域提供分子生物學(xué)技術(shù)服務(wù)及大數(shù)據(jù)挖掘與分析服務(wù)。

13.奕景生物

2018年底有兩款微生態(tài)組治療藥物相繼在美國和加拿大獲準(zhǔn)進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。這兩款藥物分別針對(duì)肥胖患者和采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)的腫瘤患者，希望通過開創(chuàng)性地運(yùn)用腸道微生態(tài)療法，為腫瘤和肥胖疾病帶來新的治療手段和藥物。

14.未知君

未知君是我國第一家專注于腸道微生態(tài)的AI制藥公司，將“人工智能+生物信息分析技術(shù)”，與腸道微生態(tài)技術(shù)相結(jié)合，從而提升新藥研發(fā)效率和成功率。

15.知易生物

專注二代益生菌與活菌藥物的研究與開發(fā)。

在微生物產(chǎn)業(yè)的熱潮中，一些政策細(xì)則仍然不夠完善，阻礙了腸道微生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，使得腸道微生物前景不明朗。在國內(nèi)，糞菌移植和活菌藥物暫時(shí)還沒有明確的規(guī)定，NMPA對(duì)于腸道微生物治療的態(tài)度也不明確。糞菌移植的使用歷史雖然可追溯到至少公元四世紀(jì)的中國，但是目前暫無明確的管理?xiàng)l例，只作為一種醫(yī)療技術(shù)而不是藥物，不需通過藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

目前關(guān)于微生物產(chǎn)業(yè)的格局國內(nèi)外還是有比較大的差異的。國外公司主要布局治療，而國內(nèi)公司主要布局檢測的局面。但是微生物要真正實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展，需要更多層次的布局。