腸道微生物指寄居在人類腸道內(nèi)微生物群落的總稱,包括細菌、古細菌和單細胞真核生物等,與腸道環(huán)境共同構(gòu)成了一個巨大而復雜的生態(tài)系統(tǒng)。人類的腸道是一個營養(yǎng)豐富的微環(huán)境,承載的細菌數(shù)量高達100萬億（1014）個,超過人體自身細胞數(shù)的10倍[1]。腸道內(nèi)的細菌總重量達1.5 kg,相當于正常人體肝臟的重量。采用無需分離培養(yǎng)的16S RNA測序的方法鑒定微生物,發(fā)現(xiàn)人類腸道微生物的基因數(shù)達500萬,是人類基因數(shù)的150倍[2]。微生物種類豐富,據(jù)推測有500~1 000種。腸道微生物像是一個器官,具備代謝、免疫和內(nèi)分泌的功能,并與機體的其他器官相互作用。腸道微生物與代謝性疾病、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、癌癥、免疫系統(tǒng)疾病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有一定相關性,通過對其結(jié)構(gòu)、功能以及致病機制的研究,希望能在疾病的治療和開發(fā)新的治療方式上發(fā)揮作用。本文將對腸道微生物的研究現(xiàn)狀和其與人類疾病的關系進行綜述。

1腸道微生物的概述

1.1腸道微生物的形成與發(fā)展

胎兒在母體子宮內(nèi)是無菌的,出生后母親以及環(huán)境中的微生物迅速在新生兒腸道定植,此時的新生兒腸道微生物相對簡單,但處于高度動態(tài)變化中,各種因素影響著微生物的種類及數(shù)量,如生產(chǎn)的方式（順產(chǎn)嬰兒和剖腹產(chǎn)嬰兒的腸道微生物存在差異,后者可見較多來自體表和環(huán)境中的菌群）、抗菌藥物的應用、喂養(yǎng)方式以及外界環(huán)境衛(wèi)生狀況等[3]。KOENIG等[4]用2年多的時間追蹤1名新生兒的成長,發(fā)現(xiàn)厚壁菌門是最先出現(xiàn)的菌落。B?CKHED等[5]通過宏基因組測序分析了98位母親和出生1年的嬰兒的腸道微生物,發(fā)現(xiàn)1歲嬰兒的腸道微生物構(gòu)成趨于成熟,以厚壁菌門和擬桿菌門為主,接近于成人。隨著飲食改變,在3歲時兒童的腸道微生物構(gòu)成趨于穩(wěn)定。正常成年人腸道微生物相對穩(wěn)定,處于輕度波動中,厚壁菌門和擬桿菌門占主導地位,其次為放線菌門和變性菌門。老年人消化功能衰退、飲食以及免疫狀態(tài)的改變使腸道微生物的構(gòu)成發(fā)生較大改變,相對于年輕人,其腸道內(nèi)的雙歧桿菌和厚壁菌門的構(gòu)成比減少,擬桿菌門構(gòu)成比增加[6,7]。

不同地域種族間、人群間的腸道微生物構(gòu)成也有較大差異。SUZUKI等[7]分析了居住在不同緯度地區(qū)的23種人群,發(fā)現(xiàn)隨著緯度的增加,人群腸道內(nèi)的厚壁菌門數(shù)量增多,擬桿菌門數(shù)量相對減少;YATSUNENKO等[8]通過檢測糞便中的酶,發(fā)現(xiàn)南美洲人與美國人腸道微生物存在差異,美國人的腸道內(nèi)微生物高表達參與蛋白質(zhì)降解以及維生素合成的酶,南美洲人腸道微生物高表達參與糖類物質(zhì)代謝的酶,推測二者差異主要由飲食結(jié)構(gòu)的不同所致。飲食以及抗菌藥物的應用會在較大程度上影響腸道微生物菌群的構(gòu)成。短期口服抗菌藥物,腸道微生物菌群恢復原有結(jié)構(gòu)至少需要4周,長期口服抗菌藥物,則可導致腸道微生物多樣性下降,甚至菌群失調(diào)[9]。在對小鼠腸道微生物的研究中發(fā)現(xiàn),飲食改變可對57%腸道微生物結(jié)構(gòu)變化進行解釋,而基因突變僅能解釋12%[10]。正常人腸道占主導地位的微生物組是相同的,但每個人的微生物構(gòu)成又都是不同的。最近研究發(fā)現(xiàn),腸道微生物具有個人特異性,可根據(jù)腸道微生物組的測序來鑒定出一個人[11]。

1.2腸道微生物的構(gòu)成與生理作用

由于pH值、氧含量、營養(yǎng)物質(zhì)形式、宿主分泌以及黏膜的免疫組織等因素的差異,微生物在人體腸道內(nèi)不同部位的分布有差異,結(jié)腸內(nèi)微生物的分布密度最高,達1011~1012CFU/mL[12],小腸104~107 CFU/mL[13],胃102~104CFU/mL[14]。微生物在腸道內(nèi)不同部位的構(gòu)成也不同,胃內(nèi)微生物多具有耐酸性,除已知的幽門螺桿菌外,采用16S rRNA對胃黏膜微生物測序還發(fā)現(xiàn)有128個表型,主要來自5個門,推測其可能為胃內(nèi)常駐菌群[14];隨著氧含量和pH值等的改變,小腸內(nèi)的厭氧菌增多,結(jié)腸是腸道內(nèi)含厭氧菌最多的部位,預估其可能包含800種微生物[15]。腸道微生物具有一定的組成結(jié)構(gòu)。人體腸道微生物種類可達1 000種,但各種細菌的數(shù)量差別很大,在健康人的腸道微生物中,擬桿菌門和厚壁菌門多于90%,其他較少的門類有放線菌門、變性菌門等[16]。根據(jù)人體腸道微生物對機體的影響,將其分為三大類：共生菌、條件致病菌和致病菌。共生菌形成的正常菌群,在維持腸道微環(huán)境中起著重要的作用,具有多種生理功能,主要表現(xiàn)在：（1）能夠促進腸道黏膜血管生成,保護腸道黏膜;（2）刺激機體免疫系統(tǒng)發(fā)育;（3）促進食物的消化吸收,合成對人體有益的維生素。若正常菌群結(jié)構(gòu)（種類、數(shù)量、位置等）發(fā)生改變,則可能打破微環(huán)境平衡,引起疾病。

1.3腸道微生物的檢測方法

傳統(tǒng)的細菌檢測方法依賴于細菌培養(yǎng)、生化鑒定以及基因測序,方法繁雜、耗時長,且這種分離培養(yǎng)的方法僅可鑒定其中的1%,不能反應腸道微生物的真實情況[17]。隨著分子生物技術的發(fā)展,熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization,FISH）、聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction,PCR）、變性梯度凝膠電泳（denatured gradient gel electrophoresis,DGGE）、逆轉(zhuǎn)錄PCR和基因芯片等技術被用于腸道菌群研究,但這些方法存在一定的局限性,如DGGE對DNA長度有要求（一般在500 bp以下）,且通常僅顯示優(yōu)勢菌群,不能反映微生物的豐度情況[18];FISH和基因芯片技術通過探針來獲得微生物多樣性的信息,但都只能檢測已知的菌,不能檢測未知的菌,且通過信號強弱判斷微生物的豐度不準確[19]。無菌小鼠模型的建立為研究腸道微生物的功能提供了重要的幫助,但并不能反映腸道微生物的內(nèi)部構(gòu)成。近年來,新興的測序技術——高通量測序技術,可滿足1次對幾十萬至幾百萬DNA分子測序的需求,且因其數(shù)字化信號、高數(shù)據(jù)通量、高測序深度、高準確性等特點,被廣泛應用于腸道微生物的研究中,尤其是16S rRNA測序可以從菌株的水平鑒定微生物,能檢測出新的菌株,這大大推進了人們對未知微生物的探索進程[16]。

2腸道微生物與疾病

2.1腸道微生物與代謝綜合征

代謝綜合征指機體內(nèi)的碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等代謝發(fā)生異常而導致的一組代謝紊亂癥候群,包括向心性肥胖、胰島素抵抗、血脂異常和糖代謝異常等,會增加糖尿病、心血管疾病以及癌癥的風險。代謝綜合征的病因多歸于遺傳易感性和生活習慣不良等,近些年對小鼠以及人類的研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物是促進代謝綜合征發(fā)生的重要原因之一。VIJAY-KUMAR等[20]發(fā)現(xiàn)Toll樣受體5（Toll-like receptor 5,TLR5,一種廣泛分布于腸道黏膜的跨膜蛋白,通過識別病原菌的鞭毛蛋白發(fā)揮固有免疫作用）缺少的小鼠（TLRKO1）易出現(xiàn)胰島素抵抗、脂肪積累、高膽固醇血癥和高血糖等代謝綜合征的表現(xiàn);將其腸道微生物移植到野生型的無菌小鼠腸道中,發(fā)現(xiàn)后者也出現(xiàn)類似情況,他們推測是TLR5基因的缺少導致小鼠表現(xiàn)出代謝綜合征。而ZHANG等[21]最近的研究發(fā)現(xiàn),TLR5基因敲除的小鼠（TLRKO2）在正常飲食與高熱量飲食2種情況下,代謝綜合征發(fā)生率與正常野生型小鼠一致,隨后,將TLRKO2模型小鼠的腸道微生物移植入野生型無菌小鼠中,后者并不會出現(xiàn)代謝綜合征的表現(xiàn),說明TLR5基因缺失并不會易發(fā)代謝綜合征,而是腸道微生物的改變導致了小鼠易發(fā)代謝綜合征。

肥胖在代謝綜合征中占重要地位,是許多疾病的共同病因。近年發(fā)現(xiàn)腸道微生物是導致肥胖的一個獨立因素。許多實驗證實,無菌小鼠需要比正常小鼠多攝入30%的能量才能維持體重,說明腸道微生物可以提高能量的攝入率。隨后,B?CKHED等[22]發(fā)現(xiàn)腸道微生物確實可以影響脂肪儲存以及肥胖的發(fā)生,即使在無菌小鼠攝入更多食物的前提下,正常小鼠的體脂含量仍然比無菌小鼠高42%,對無菌小鼠進行腸道微生物移植2周后,其體脂可增加60%,同時也伴隨胰島素抵抗的增加、脂肪細胞肥大以及血糖升高。這一點在人體中也可得到證明,ALANG等[23]發(fā)現(xiàn),一位艱難梭菌感染的婦女經(jīng)糞便移植手術（供者為一位健康的超重者）治療后,其體重出現(xiàn)顯著增加。LEY等[24]發(fā)現(xiàn)肥胖者腸道內(nèi)的微生物構(gòu)成與正常人存在差異,厚壁菌門數(shù)量相對增多而擬桿菌門減少,擬桿菌門與厚壁菌門的數(shù)量比值下降。之后,LE CHATELIER等[25]對169位肥胖者和123位非肥胖者的腸道微生物進行測序,發(fā)現(xiàn)肥胖者的腸道微生物豐度以及多樣性減少。以上說明腸道微生物菌群失調(diào),可能導致機體對能量攝取的增多,促進脂肪存儲從而發(fā)生肥胖。

長期高脂肪、高熱量飲食等不良生活習慣會減少腸道微生物的多樣性,從而促進肥胖,其可能機制有：（1）抑制了腸道細胞表達血管生成素樣蛋白4（angiopoietin-like protein 4,ANGPTL4,一種分泌型糖蛋白,可抑制循環(huán)系統(tǒng)中脂蛋白脂酶的活性）,導致血中甘油三酯不能被分解利用,從而促進甘油三酯在脂肪細胞中儲存;（2）抑制5'-腺嘌呤核苷酸依賴的蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase,AMPK,表達于骨骼肌、肝、腦各種代謝相關的器官中,可在低氧、缺血、熱激和營養(yǎng)缺乏時調(diào)節(jié)代謝）的釋放,下調(diào)線粒體內(nèi)脂肪酸的氧化利用、生酮作用以及葡萄糖的攝取,促進膽固醇、甘油三酯的生成;（3）肥胖者腸道內(nèi)的擬桿菌門與厚壁菌門的數(shù)量比值下降,造成短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid,SCFA,由腸道微生物代謝飲食中的纖維產(chǎn)生,主要為乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）產(chǎn)生減少,抑制了游離脂肪酸受體3的激活,從而導致肝臟、骨骼肌對胰島素的敏感性降低,而脂肪細胞對胰島素的敏感性升高,造成脂質(zhì)累積[26]。

2.2腸道微生物與心血管疾病

近年來發(fā)現(xiàn),心血管疾病的發(fā)生除了受傳統(tǒng)危險因素影響外,腸道微生物也作為一種危險因素影響其發(fā)生。FAK等[27]用焦磷酸測序的方法,比較有粥樣斑塊病理表現(xiàn)的患者斑塊內(nèi)的微生物和腸道的微生物,發(fā)現(xiàn)斑塊中的細菌與腸道中的部分細菌一致,推測斑塊中的細菌可能來源于腸道。KARLSSON等[28]對健康人群和有相關臨床癥狀的動脈粥樣硬化患者的腸道微生物進行基因測序,發(fā)現(xiàn)患者組中柯林斯氏菌豐富,并且發(fā)現(xiàn)患者腸道中的細菌更易合成肽聚糖,激活中性粒細胞以及促進促炎因子的釋放。PASINI等[29]對心力衰竭患者的腸道微生物進行檢測,發(fā)現(xiàn)其腸道內(nèi)的細菌（尤其是革蘭陰性菌）以及真菌（尤其是念珠菌屬）的量遠超過正常人,腸道內(nèi)的滲透性增加,促進了心力衰竭的進程。以上可說明腸道微生物可能促進或加快心血管疾病的發(fā)生。

腸道微生物在促進心血管疾病的發(fā)生上可能有以下幾個作用：（1）腸道微生物導致的代謝紊亂（肥胖、血脂異常、胰島素抵抗等）是導致心血管疾病發(fā)生的危險因素;（2）腸道微生物釋放低水平的脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）,可引發(fā)低度炎癥,促進促炎因子的釋放,內(nèi)皮細胞功能紊亂,斑塊形成、破裂以及血栓形成;（3）腸道微生物的代謝產(chǎn)物——氧化三甲胺（trimethylamine oxide,TMAO）是心血管疾病發(fā)生的重要誘因。

動脈粥樣硬化在心血管疾病中占重要地位,近年發(fā)現(xiàn)腸道微生物的代謝產(chǎn)物TMAO與其密切相關,WANG等[30]研究發(fā)現(xiàn),腸道微生物在TMAO的生成中扮演重要角色,用H3標記的卵磷脂喂養(yǎng)小鼠,追蹤觀察后發(fā)現(xiàn)其血液中出現(xiàn)大量H3標記的TMAO,而實驗前服用大量廣譜抗菌藥物的小鼠,其腸道微生物受抑制,血中的TMAO遠低于正常小鼠。富含卵磷脂、膽堿以及肉毒堿的食物經(jīng)腸道微生物代謝后,生成三甲胺（trimethylamine,TMA,一種有惡臭味的無色氣體）,經(jīng)門靜脈入肝,在肝臟中經(jīng)黃素單氧化酶家族（flavin monooxygenase,FMO）,主要為FMO3（活性最高）氧化成TMAO,血液中升高的TMAO會增加心血管疾病的發(fā)生率[31]。血液中的TMAO水平與飲食、腸道微生物、FMO3的活性、性別以及遺傳等有關[32]。TMAO促進動脈粥樣硬化發(fā)生的機制可能為：（1）TMAO抑制膽固醇逆轉(zhuǎn)錄[31]。①通過上調(diào)巨噬細胞CD36和清道夫受體A1（scavenger recepter A1,SR-A1）的表達,促進細胞攝取、累積膽固醇,促進泡沫細胞的形成;②降低肝臟中細胞色素P450（cytochrome P450,CYP）7A1和CYP27A1（參與膽汁酸合成的酶）的表達以及膽汁酸的轉(zhuǎn)運蛋白,從而減少膽固醇的清除;③TMAO會影響膽固醇的代謝,可能通過下調(diào)膽固醇的吸收靶點ABCG5/8和NPC1L1降低腸道對膽固醇的吸收,但其對膽固醇逆轉(zhuǎn)運的抑制作用還未完全清楚。（2）TMAO促進血管炎癥,招募大量白細胞到內(nèi)皮細胞并激活白細胞,通過絲裂原活化激酶以及核酸因子-κB的信號通路促進血管炎癥發(fā)生,低密度脂蛋白（low-density lipoprotein,LDL）受體敲除的小鼠用膽堿喂養(yǎng),發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)炎癥相關基因的表達高于正常伺料喂養(yǎng)的小鼠,當小鼠體內(nèi)直接快速注入TMAO時,也發(fā)現(xiàn)炎癥相關基因表達增加[32]。

近期ZHU等[33]發(fā)現(xiàn)腸道微生物的代謝產(chǎn)物TMAO會增加血栓形成的風險。研究者對4 000多名受試者進行前瞻性的為期3年的血栓事件（心肌梗死、腦卒中）隨訪,并統(tǒng)計了血液中TMAO含量與血栓發(fā)生風險的相關性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血栓發(fā)生風險與TMAO呈劑量依賴的正相關關系。隨后動物研究證實TMAO通過血小板激活劑（ADP、凝血酶和膠原蛋白）和三磷酸肌醇的信號通路促進胞內(nèi)鈣庫釋放Ca2+,從而介導血小板的高反應性,促進血小板的聚集和黏附,進而加快凝血速度,增加血栓形成的風險。而對無菌小鼠或服用廣譜抗菌藥物的正常小鼠喂食膽堿,發(fā)現(xiàn)并不會產(chǎn)生TMAO導致的血栓事件,說明腸道微生物促進了膽堿轉(zhuǎn)化為TMAO。通過16S rRNA測序?qū)︼嬍持心憠A豐富的小鼠的腸道微生物多樣性進行分析,與對照組相比,其腸道內(nèi)有3個菌屬所占比例增加,5個菌屬減少,進一步對腸道微生物的蛋白組分析發(fā)現(xiàn)增加的菌群其膽堿、TMA裂解酶的活性顯著升高。隨后,對腸道微生物移植,發(fā)現(xiàn)TMAO的生成和血栓形成的可能性是可以傳遞的,也證實了動脈粥樣硬化易感性也可以通過TMAO的生成在移植腸道微生物的供者和受者之間傳遞。

2.3腸道微生物與癌癥

健康人體腸道微生物、外界環(huán)境以及宿主的免疫情況三者處于動態(tài)平衡之中,這種平衡有助于維持機體正常的免疫防御功能。當這種平衡被打破時,就會導致各種疾病,近年發(fā)現(xiàn)腸道微生物在癌癥的發(fā)生、發(fā)展上扮演重要角色。癌癥的發(fā)生和發(fā)展主要與致病菌株、腸道微生物的代謝產(chǎn)物以及由其引起的慢性炎癥有關[34]。

幽門螺桿菌是第1個國際癌癥研究機構(gòu)認定的致癌細菌,近年發(fā)現(xiàn)腸道微生物的某些菌株也會引起癌癥。黏附侵襲型的大腸埃希菌菌株NC101和產(chǎn)腸毒素的脆弱擬桿菌在易感小鼠體內(nèi)會促進結(jié)直腸癌的發(fā)生,其可誘導腸上皮細胞生成精胺氧化酶,促進活性氧簇（reactive oxygen species,ROS）的生成,損傷DNA[35]。BONNET等[36]在結(jié)直腸癌患者的腸黏膜的組織中發(fā)現(xiàn)大量致病的大腸埃希菌菌株11G5,其可能通過促進炎癥以及釋放毒素導致癌癥的發(fā)生。結(jié)直腸癌患者的癌組織中可見梭桿菌屬、解沒食子酸鏈球菌、彎曲桿菌屬,其致癌性已在動物實驗中得到證實。腸道微生物也可能導致腸外組織癌癥的發(fā)生,在小鼠實驗中,發(fā)現(xiàn)鼠科類的肝螺桿菌會增加乳腺癌和肝癌的發(fā)生[37]。

腸道微生物代謝飲食中含硫的物質(zhì)生成H2S,其對腸道細胞有毒性作用,會抑制丁酸鹽的氧化,導致腸道屏障受損,從而使腸道內(nèi)大量微生物進入體內(nèi);H2S也具有基因毒性,產(chǎn)生ROS損傷DNA。攝入大量蛋白質(zhì),會增加結(jié)腸內(nèi)微生物對其代謝,芳香族氨基酸經(jīng)腸道微生物發(fā)酵,產(chǎn)生大量具有生物活性的物質(zhì),如苯乙酸、苯酚和吲哚等,這些含氮的化合物,尤其是N-亞硝基復合物（N-nitroso compound,NOC）,可使DNA烷基化,從而導致基因突變,易致癌,腸道微生物代謝產(chǎn)生的多胺類物質(zhì)通過分解代謝也可致癌。腸道微生物的代謝產(chǎn)物膽汁酸促進腸上皮細胞產(chǎn)生ROS和活性氮簇（reactive nitrogen species,RNS）,損傷DNA。對結(jié)直腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)其糞便中的膽汁酸濃度較高,給小鼠喂養(yǎng)次級脫氧膽汁酸,發(fā)現(xiàn)其短鏈脂肪酸的產(chǎn)量減少,腸道屏障易受損傷[35]。

長期的慢性炎癥是癌癥的主要危險因素,腸道微生物可導致機體長期處于低度炎癥的狀態(tài)。微生物的代謝產(chǎn)物可導致細胞損傷,釋放促炎因子[如白細胞介素（interleukin,IL）6、腫瘤壞死因子等],促進炎癥以及腫瘤的發(fā)生;機體免疫系統(tǒng)通過TLR識別微生物相關分子模式（microbe-associated molecular pattern,MAMP）識別腸道微生物,激活Th17,增加促炎因子IL-23等的釋放和減少抑制炎癥的因子IL-10等的表達,從而促進炎癥;炎癥促進腸道屏障的損傷,腸道微生物穿過腸道黏膜改變定植部位,引起其他部位炎癥。

2.4腸道微生物與類風濕性關節(jié)炎（eumatoid arthritis,RA）

RA是一種以炎性關節(jié)滑膜炎為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病,其發(fā)病與遺傳以及環(huán)境因素有關。腸道微生物在維持宿主免疫系統(tǒng)穩(wěn)定中發(fā)揮著重要的作用,近期研究發(fā)現(xiàn),RA中異常的免疫應答與腸道菌群失調(diào)有關[38],某些RA患者在用抗菌藥物治療后癥狀得到緩解。

SCHER等[39]對紐約市區(qū)114例RA患者或健康居民的糞便樣本進行了檢測,發(fā)現(xiàn)未接受治療的RA患者腸道中存在更多的普氏菌,而擬桿菌門等減少,基因測序發(fā)現(xiàn)普氏菌基因組編碼了一種超氧化物還原酶和一種磷酸腺苷、硫酸腺苷的還原酶,這2種基因可能通過增加普氏菌對宿主的活性氧類的抗性,并且可能通過產(chǎn)生氧化還原蛋白促進免疫炎癥反應。而CHEN等[40]近期對RA患者研究并未發(fā)現(xiàn)其腸道內(nèi)的普氏菌增多,可能是由于這些患者已經(jīng)接受了治療之故;采用16S rRNA測序?qū)颊吆徒】等说哪c道微生物進行測序,發(fā)現(xiàn)RA患者的腸道微生物豐度顯著減少,而且豐度減少的程度與病程長短以及病情嚴重性呈正相關,相對于對照組,患者腸道內(nèi)原本數(shù)量較少的放線菌門和柯林斯氏菌增多,而占主導地位的擬桿菌門減少;在動物模型和體外腸道上皮細胞相關菌的代謝研究中,發(fā)現(xiàn)柯林斯氏菌會增加腸道的滲透性,機制可能為：（1）可以減少腸上皮細胞緊密連接蛋白ZO-1的表達,增加腸道的通透性;（2）可以促進腸上皮細胞表達IL-17的細胞因子網(wǎng)絡,以及趨化因子CXCL1和CXCL5的表達（已證實RA患者的CXCL1和CXCL5表達增多）,從而招募大量中性粒細胞,并激活絲裂原活化激酶以及核酸因子-κB的信號通路。腸道滲透性增高,從而導致微生物自身成分以及其代謝產(chǎn)物穿過上皮進入固有層,與淋巴組織接觸,從而改變宿主腸道內(nèi)與腸道外的免疫狀態(tài)。由此可見,腸道微生物菌群失調(diào)促進了RA的發(fā)展,因此可通過調(diào)節(jié)腸道微生物進行治療。MARIETTA等[41]發(fā)現(xiàn)普氏菌屬的細菌（Prevotella histicola）可以改善RA,他們采用動物實驗,從健康小鼠腸道中分離出一株共生菌Prevotella histicola（Prevotella histicola在腸道的自身免疫中發(fā)揮作用）,對RA易感的HLA-DQ8小鼠先用Ⅱ型膠原蛋白免疫,后采用Prevotella histicola治療,發(fā)現(xiàn)相對于未用Prevotella histicola治療的小鼠,治療的小鼠RA發(fā)病率顯著降低。其機制可能為：Prevotella histicola通過增加抗微生物肽酶的表達以及腸上皮細胞緊密結(jié)合蛋白ZO-1和閉合蛋白的表達,減少腸黏膜的滲透性,從而減少腸道微生物的裂解產(chǎn)物或代謝物穿過上皮進入固有層,維持腸道的正常免疫。

2.5腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

近幾年對腸-腦軸研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能,甚至導致疾病。有研究發(fā)現(xiàn)基因、飲食等外界環(huán)境導致的腸道微生物菌群失調(diào)會導致焦慮癥、抑郁癥、自閉癥以及退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病等,可能的原因是腸道微生物代謝產(chǎn)物[5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）、色氨酸、短鏈脂肪酸等]的促炎作用導致了疾病的發(fā)生[42]。

在小鼠實驗中,無菌小鼠相比于正常小鼠,其更易出現(xiàn)焦慮的行為,在不同物種的動物中也可得到同樣的結(jié)論,說明腸道微生物可能影響著神經(jīng)系統(tǒng)[43]。對大量自閉癥患者研究發(fā)現(xiàn),其常伴有胃腸道癥狀如腹瀉、便秘、嘔吐等[44];相對于健康兒童,自閉癥患兒腸道微生物的多樣性以及豐度減少,而且自閉癥患兒腸道微生物多樣性和豐度的減少程度與自閉癥嚴重程度顯著相關[45]。HSIAO等[46]利用母體免疫激活（maternal immune activation,MIA）模型小鼠研究發(fā)現(xiàn),脆弱類桿菌可以降低腸道滲透性,減少小鼠腸道有害物質(zhì)的滲漏,并使其腸道微生物構(gòu)成更接近正常小鼠,MIA小鼠在接受柯林斯氏菌治療后,其自閉癥癥狀減輕。對退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森病（Parkinson's disease,PD）研究發(fā)現(xiàn),PD患者伴隨有腸道功能紊亂的癥狀,如便秘和營養(yǎng)不良等,便秘可能是PD的前驅(qū)癥狀,20%~29%的PD患者在出現(xiàn)運動癥狀的20年前就有便秘[47];對健康者和PD患者的糞便微生物測序發(fā)現(xiàn),PD患者微生物群與對照組有差異,PD患者糞便具有抗炎作用的丁酸鹽細菌如勞特氏菌屬、糞球菌屬和羅斯氏菌屬顯著減少,與促炎作用有關的細菌相應增加[48],但具體哪種菌群與PD相關并不清楚。

3總結(jié)

腸道微生物的組成、代謝以及與宿主的相互作用影響著人體的健康,人們也逐漸意識到腸道微生物的菌群失調(diào)會導致各種疾病。隨著高通量的測序技術、代謝組學、蛋白組學等的不斷發(fā)展,腸道微生物已成為研究的熱點,但人們對腸道微生物的認識還遠遠不夠,菌群與菌群以及菌群與腸道的相互作用、其如何調(diào)節(jié)人體都需要進一步研究。在疾病發(fā)生前,腸道微生物已出現(xiàn)變化,某些特定微生物會增加或減少,能否通過檢測腸道微生物來提前診斷疾病也是個疑問。在動物實驗中,用益生菌、益生元以及糞便移植對菌群失調(diào)進行治療,發(fā)現(xiàn)疾病有所緩解,因此,這可能也為疾病的治療提供了新的方法。

參考文獻

郭晗,張捷,楊碩,喬蕊.腸道微生物與人類疾病關系的研究進展[J].檢驗醫(yī)學,2017,32(12):1165-1172