腸道內(nèi)的微生物可以塑造全身免疫并影響全身水平的健康和疾?。òò┌Y）狀態(tài)。從健康到炎癥到早癌再到癌癥，全身和局部免疫及炎癥狀況、腸道微生物組以及組織中微生物的狀況都有巨大差異。

改善飲食，仍是目前最安全、成本效益高且易于獲得的干預(yù)方式。有證據(jù)表明在開始飲食干預(yù)后5天內(nèi)，腸道微生物就會發(fā)生顯著變化。

說到腸道菌群，你能想到的可能主要就是促進(jìn)消化，但是近年來隨著科學(xué)研究的不斷深入，科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)，腸道菌群遠(yuǎn)沒有想象中的那么簡單。

微生物——這一35億年前就出現(xiàn)的古老生物群，自人類誕生之初就在人類的消化道與人類處于進(jìn)化共生關(guān)系。腸道的微生物組（gut microbiome,GM）實(shí)際上包含的不僅僅有細(xì)菌，還包括了病毒、真菌、酵母菌、原蟲等等，人體中的腸道微生物可以多達(dá)100萬億個，它們左右著我們的健康，影響了我們許多生理過程包括消化、新陳代謝、認(rèn)知以及免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能。有時甚至?xí)绊懓┌Y的發(fā)生。

腸道微生物與癌癥

近年來，有多種細(xì)菌被發(fā)現(xiàn)通過危害腸道微生物生態(tài)進(jìn)而促進(jìn)大腸癌的發(fā)病。這些菌種包括但不限于具核梭桿菌、解沒食子酸鏈球菌、脆弱擬桿菌的腸毒性菌株，聚酮合成酶陽性(PKS+ve)的大腸桿菌菌株，糞腸球菌和厭氧消化鏈球菌。它們與腫瘤增殖有關(guān)，誘導(dǎo)促炎狀態(tài)和逃避抗腫瘤免疫。

講到腸道微生物群對癌癥的影響，大部分人的印象可能是某些有害的腸道細(xì)菌產(chǎn)生了毒素進(jìn)而促進(jìn)了腸癌的逐步發(fā)生。事實(shí)上腸道內(nèi)的微生物會通過幾種標(biāo)志性機(jī)制影響宿主免疫和對癌癥治療的反應(yīng)。包括：（1）對腸道中其他微生物的影響，導(dǎo)致生態(tài)系統(tǒng)發(fā)生變化；（2）對腸壁的影響，包括腸細(xì)胞（誘導(dǎo)自噬和細(xì)胞凋亡）和腸道相關(guān)淋巴組織；（3）感知輔助信號的模式識別受體的局部或全身刺激；（4）通過腸道激素分泌產(chǎn)生全身神經(jīng)內(nèi)分泌作用；（5）通過多胺和B族維生素合成產(chǎn)生全身代謝作用；（6）誘導(dǎo)針對與腫瘤相關(guān)抗原交叉反應(yīng)的微生物抗原的免疫反應(yīng)。

其中最為人熟知的是具核梭桿菌。具核梭桿菌本身是一種定植于口腔中的細(xì)菌。原本從口腔到腸道，物理距離非常遠(yuǎn)，路途中又有胃酸和膽汁作為化學(xué)障礙，形成口腔—腸道屏障。但是因?yàn)槟承┰?，比如胃酸降低，讓口腔微生物群大量轉(zhuǎn)移到了腸道。與健康人相比，結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織和糞便中普遍存在具核梭桿菌的細(xì)胞核。體外試驗(yàn)和小鼠模型都揭示了具核梭桿菌促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖的作用；具核梭桿菌還可以通過另一種粘附素Fap2與抑制性免疫受體TIGIT結(jié)合來抑制腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能，從而抑制免疫監(jiān)視；甚至還能在促進(jìn)腫瘤對化療耐藥性方面發(fā)揮作用，一項(xiàng)大型隊(duì)列研究表明，具核梭桿菌的豐度與總生存期（OS）降低有關(guān)。

而不同年齡的散發(fā)性大腸癌，其腸道微生物組的特征也可能有所差異。近期復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的馬延磊教授領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)在國際胃腸肝病學(xué)界頂級雜志《Gut》上發(fā)表的最新研究，首次揭示了發(fā)病年齡小于50歲的青年腸癌（早發(fā)性腸癌）與發(fā)病年齡大于50歲的老年腸癌（遲發(fā)性腸癌），在腸道菌群譜、代謝譜、細(xì)菌酶基因譜改變等方面存在顯著差異。青年腸癌多組學(xué)特征主要表現(xiàn)為致病菌普氏梭桿菌富集、紅肉飲食相關(guān)細(xì)菌富集以及色氨酸、膽汁酸和膽堿代謝的增加；由紅肉飲食相關(guān)菌、膽堿代謝物和細(xì)菌膽堿代謝酶構(gòu)成的反應(yīng)途徑激活，可能是青年腸癌發(fā)病的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。另一方面，老年腸癌的特征則表現(xiàn)為具核梭桿菌富集、短鏈脂肪酸過度消耗、乙酸/乙醛代謝向乙酰輔酶A代謝轉(zhuǎn)變。

腸道內(nèi)的微生物可以塑造全身免疫并影響全身水平的健康和疾病（包括癌癥）狀態(tài)。從健康到炎癥到早癌再到癌癥，不同健康狀況下，全身和局部免疫及炎癥狀況、腸道微生物組以及組織中微生物的狀況都有巨大差異。這是由全身免疫成分與炎癥標(biāo)志物、組織免疫和腫瘤免疫以及腸道和腫瘤微生物群之間的動態(tài)相互作用介導(dǎo)的。健康人群全身和組織免疫功能良好，系統(tǒng)炎癥狀態(tài)最低，腸道微生物組的多樣性和功能豐富，組織上的微生物組密度較低而且都是非致病性的；而到了進(jìn)展期癌癥則與之截然相反，免疫功能低下，腸道微生物組多樣性和功能均非常差，腸道和組織都出現(xiàn)了大量的致病微生物。

不同健康狀況下腸道與組織中微生物的影響。來源：PARK E M,CHELVANAMBI M,BHUTIANI N,et al.Targeting the gut and tumor microbiota in cancer[J].Nature Medicine,2022,28(4):690-703.

組織駐留和腫瘤內(nèi)微生物——是敵還是友？

除了腸道以外，其他生態(tài)部位的微生物也會對宿主的生理產(chǎn)生影響。腫瘤微環(huán)境（TME）是微生物生長的一個有吸引力的生態(tài)環(huán)境。一個多世紀(jì)以來，已經(jīng)在癌癥患者的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了微生物，現(xiàn)在，新一代測序（NGS）技術(shù)的進(jìn)步使人們對實(shí)體惡性腫瘤中腫瘤內(nèi)微生物組的局部多樣性和功能相關(guān)性有了更多的了解。然而，微生物在腫瘤當(dāng)中發(fā)揮著什么樣的作用仍無法完全確定，因?yàn)槟承┪⑸锼坪醮龠M(jìn)了腫瘤發(fā)生，而另一些微生物則通過充當(dāng)免疫佐劑來幫助抗腫瘤免疫反應(yīng)。

為什么機(jī)體的組織和腫瘤當(dāng)中會發(fā)現(xiàn)有微生物呢？事實(shí)上，腫瘤和癌前病變是特別適宜微生物定植和持續(xù)存在的環(huán)境?？焖傺苌珊湍[瘤壞死有助于形成高度缺氧和營養(yǎng)豐富的腫瘤微環(huán)境，該微環(huán)境可以支持兼性和/或厭氧細(xì)菌菌株的定植。這些微生物可以通過多種機(jī)制影響癌癥的發(fā)展、進(jìn)展、治療反應(yīng)和抗腫瘤免疫。首先，組織駐留的微生物可以通過改變宿主基因組的各個方面來促進(jìn)腫瘤發(fā)生。其次，組織駐留的微生物可以通過在組織內(nèi)誘導(dǎo)促腫瘤炎癥環(huán)境來促進(jìn)腫瘤形成。最后，微生物代謝的副產(chǎn)品也可能導(dǎo)致致癌。次級代謝物，如次級膽汁酸：石膽酸和脫氧膽酸及其分解代謝物，如乙酸和丁酸，在幾種癌癥模型中均通過增強(qiáng)上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化或細(xì)胞增殖而發(fā)揮致癌作用。脫氧膽酸與結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌和食道癌有關(guān)，在高脂飲食時產(chǎn)生的水平增加，這進(jìn)一步為某些高風(fēng)險飲食與癌癥發(fā)展的關(guān)聯(lián)提供了機(jī)制基礎(chǔ)。

另一方面，瘤內(nèi)微生物也可能支持抗腫瘤免疫。在不同情況下，瘤內(nèi)微生物相關(guān)分子模式（microorganism-associated molecular patterns,MAMPs）對腫瘤內(nèi)一些信號通路的激活已經(jīng)被證實(shí)對腫瘤病變具有免疫監(jiān)視增強(qiáng)的作用。

因此是敵還是友？可能還是需要根據(jù)具體的環(huán)境進(jìn)行分析。

我們該怎么辦？

無論是健康人群還是已經(jīng)得病的患者，其實(shí)最關(guān)心的是我們該如何做來改善腸道菌群。人們總是想著“吃一些”什么來實(shí)現(xiàn)改變，如服用傳統(tǒng)的益生菌。這些益生菌通常來自一個狹窄的屬，主要包括乳桿菌和雙歧桿菌，但是臨床證據(jù)似乎提示服用這些益生菌并未帶來任何顯著的健康益處，尤其是在健康個體中。

因此，改善飲食，仍是目前最安全、成本效益高且易于獲得的干預(yù)方式。飲食的改變可以改變腸道微生物組的組成，有證據(jù)表明在開始飲食干預(yù)后5天內(nèi)，腸道微生物就會發(fā)生顯著變化。盡管我們攝入的所有東西都有可能改變我們腸道微生物組的組成，但科學(xué)家們更多地將注意力集中在關(guān)于膳食纖維、益生元、多酚、發(fā)酵食品、動物肉類及甜味劑和防腐劑。

常識告訴我們，膳食纖維、益生元、多酚這類食物通常是“對身體好的”，而多吃動物肉類、甜味劑和防腐劑“對身體不好”。事實(shí)上，腸道微生物組的許多研究進(jìn)展也給這些“常識”提供了大量的佐證。

膳食纖維是一種多糖，既不被胃腸道消化吸收，也不產(chǎn)生能量，但是腸道微生物組會作用于膳食纖維，促進(jìn)代謝，如短鏈脂肪酸。過低的膳食纖維攝入會導(dǎo)致脂肪酸的生產(chǎn)減少，進(jìn)而讓腸道微生物組轉(zhuǎn)而使用其他營養(yǎng)物質(zhì)，從而產(chǎn)生可能對腸道有害的代謝產(chǎn)物。美國腸道計(jì)劃推薦人們每周食用超過30種的植物，才能保證擁有最健康、最多樣的腸道菌群。

多酚是含有一個以上酚羥基的化合物，是植物化學(xué)物質(zhì)中最大的一類。它們大量存在于各種各樣的食物中，例如五顏六色的水果、蔬菜、藥草、種子、谷物、咖啡、茶、可可和葡萄酒中。酚類化合物及其代謝物被認(rèn)為通過調(diào)節(jié)腸道微生物平衡并同時抑制病原體而有助于有益的胃腸道健康。有研究發(fā)現(xiàn)，食用從可可提取出的多酚物質(zhì)與血漿高密度脂蛋白升高以及甘油三酯和C反應(yīng)蛋白的降低有關(guān)，也有研究注意到在食用水果、種子、紅酒和茶多酚之后致病性的梭菌數(shù)有所降低。

現(xiàn)在已經(jīng)證實(shí)了每天每多攝入100g紅肉或者50g加工肉，腸癌風(fēng)險就會增加15—20%。食用植物蛋白會增加腸道短鏈脂肪酸水平，進(jìn)而促進(jìn)腸道微生物組向好的方向發(fā)展，而隨著動物肉類的食用增加，研究也發(fā)現(xiàn)耐膽汁的厭氧菌如擬桿菌、另枝菌和嗜膽菌增加，進(jìn)而讓腸道微生物組向著不好的方向發(fā)展。

甜味劑的使用目前已經(jīng)非常廣泛，能夠作為糖的替代品又不會提供過多卡路里，目前甜味劑普遍被認(rèn)為是安全的。但是也有一些動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甜味劑表現(xiàn)出了微生物組擾動和葡萄糖耐受不良。三氯蔗糖、阿斯巴甜和糖精已被證明會破壞人類和動物模型中的微生物組平衡和多樣性；食品中常用的乳化劑，也在一些動物模型中被發(fā)現(xiàn)影響了腸道菌群的多樣性，導(dǎo)致擬桿菌和疣微菌減少，促炎變形菌增多。

對于腸道微生物組及其對腫瘤的影響，科學(xué)家的探索才剛剛起步，隨著新技術(shù)的應(yīng)用以及更加深入的研究，科學(xué)家們一定會通過腸道微生物組，進(jìn)一步優(yōu)化目前腫瘤的預(yù)防和治療的策略，讓人們真正從科學(xué)研究的碩果中獲益。

（作者周昌明，系復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤預(yù)防部公共衛(wèi)生主管醫(yī)師，流行病學(xué)博士）

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